肌萎縮側索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)，又名“漸凍癥”，也稱(chēng)為運動(dòng)神經(jīng)元病(MND)或Lou Gehrig病，是一種影響中樞和周?chē)窠?jīng)系統的慢性、進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。ALS的主要臨床表現為進(jìn)行性的骨骼肌無(wú)力、肌萎縮、肌束顫動(dòng)和延髓麻痹，會(huì )伴隨病程發(fā)展而逐漸惡化，甚至會(huì )影響呼吸肌，導致呼吸困難。發(fā)病高峰期通常發(fā)生在45歲以上，男性發(fā)病率高于女性。

ALS的病理特征是受影響的運動(dòng)神經(jīng)元內會(huì )出現異常的蛋白質(zhì)聚集，形成包涵體。這些包涵體的主要成分通常是TDP-43蛋白。然而，在某些遺傳性ALS病例中，如果存在SOD1或FUS基因的突變，相應的包涵體則主要為SOD1蛋白或FUS蛋白。ALS研究的關(guān)鍵靶點(diǎn)主要包括SOD1、TDP-43、VCP、FUS、C9ORF72等。

TDP-43

TDP-43蛋白在所有細胞類(lèi)型中廣泛表達，由TARDBP基因編碼，能夠與DNA和RNA進(jìn)行結合，在RNA轉錄、選擇性剪切和mRNA的穩定性調節方面都發(fā)揮著(zhù)重要的功能。生理條件下，TDP-43具有核內和胞質(zhì)穿梭的能力，但會(huì )優(yōu)先在核內發(fā)揮功能；而在病理條件下，當發(fā)生突變或在一定的細胞應激下，TDP-43可轉移到細胞質(zhì)中，呈現高度磷酸化或者泛素化，導致溶解性大大降低，導致細胞毒性的產(chǎn)生。TDP-43蛋白質(zhì)異常聚積，其在細胞質(zhì)的錯誤定位是ALS的一個(gè)重要病理標志。

SOD1

SOD1是一種重要的抗氧化酶，屬于金屬酶家族，它是一種豐富的細胞質(zhì)和線(xiàn)粒體酶，尤其在神經(jīng)元中高表達，通過(guò)分解超氧化物自由基來(lái)清除超氧化物分子。SOD1是第一個(gè)在細胞外囊泡(EVs)中檢測到的ALS相關(guān)蛋白。約10%的ALS病例為家族性(fALS)，其中20%的fALS由SOD1基因突變引起；而散發(fā)性ALS(sALS)也可能與SOD1蛋白異常聚集有關(guān)。運動(dòng)神經(jīng)元中含有SOD1的細胞內包涵體是ALS的標志，但具體發(fā)病機制尚不明確。

FUS

FUS是一種DNA/RNA結合蛋白，在轉錄調控、前體mRNA剪接和DNA損傷反應中發(fā)揮作用。FUS的突變常見(jiàn)于A(yíng)LS和額顳葉變性(FTLD)患者，其突變(尤其是C端PY-NLS結構域的突變)會(huì )讓FUS蛋白“迷路”，無(wú)法正常進(jìn)入細胞核，反而在細胞質(zhì)中堆積成團。這些異常聚集的FUS蛋白像“垃圾”一樣堵塞細胞，干擾正常功能。

VCP

VCP(Valosin-containing protein)，也被稱(chēng)為p97，是三磷酸腺苷(ATP酶)AAA家族的重要保守成員，與多種細胞活性相關(guān)。它在細胞內含量豐富且結構保守，通常以同源六聚體形式存在。VCP蛋白參與了多種重要的細胞生物學(xué)過(guò)程，包括蛋白質(zhì)穩態(tài)調控、自噬、染色質(zhì)重塑、轉錄活性調節、免疫信號傳導等。VCP是ALS的重要致病基因之一，其突變通過(guò)破壞蛋白質(zhì)穩態(tài)、線(xiàn)粒體功能和內質(zhì)網(wǎng)應激導致運動(dòng)神經(jīng)元死亡。

ALS熱門(mén)研究靶點(diǎn)及優(yōu)質(zhì)抗體研究工具詳見(jiàn)下表：

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